中科院廣州生物醫(yī)藥與健康院許永課題組與加州大學(xué)陳宏武（Chen Hongwu）課題組通力合作，成功發(fā)現(xiàn)了治療前列腺癌的新靶點(diǎn)。該研究發(fā)現(xiàn)，孤兒核受體RORγ在轉(zhuǎn)移去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）中高表達(dá)，RORγ調(diào)控雄激素受體AR的表達(dá)。采用理論模擬與設(shè)計(jì)獲得的RORγ小分子拮抗劑能夠有效抑制AR的基因和蛋白表達(dá)水平。因此，RORγ可以作為前列腺癌的重要治療靶點(diǎn)，發(fā)展RORγ拮抗劑將成為治療前列腺癌的新策略。該研究成果于2016年3月28日在線發(fā)表于Nature Medicine雜志。 

　　前列腺癌是一種極為常見的惡性腫瘤，在全球范圍內(nèi)前列腺癌是男性第二常見癌癥，有顯著的發(fā)病率和死亡率。在美國(guó)，前列腺癌是男性第一高發(fā)的惡性腫瘤，占2016年美國(guó)男性新發(fā)腫瘤的21%。中國(guó)的前列腺癌發(fā)病率在近二十年間增長(zhǎng)了超過10倍。近年來，晚期前列腺癌特別是轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的治療方面得到了迅速發(fā)展。核激素受體成員中的雄激素受體AR，是前列腺癌的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)。AR信號(hào)通路的持續(xù)或重新激活使前列腺癌逐步發(fā)展為轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌。當(dāng)前的治療方法主要通過阻斷AR或它所調(diào)控的基因激活起作用。常見治療方式是在不同階段使用多西他賽（Docetaxel）、前列腺癌疫苗sipulencel-T、阿比特龍（Abiraterone）和恩扎魯胺（Enzalutamide）等藥物。然而，不管是雄激素信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制劑恩扎魯胺，還是雄激素合成途徑抑制劑阿比特龍，使用后也都不可避免地出現(xiàn)了獲得性耐藥。 因此，尋找治療前列腺癌的新策略尤為重要。 

　　核受體是目前最為成功的藥物靶標(biāo)家族之一，在腫瘤、炎癥等方面的發(fā)生和發(fā)展過程密切相關(guān)。該研究發(fā)現(xiàn)，除AR外，核受體成員RORγ對(duì)轉(zhuǎn)移性前列腺癌的進(jìn)展也起到關(guān)鍵作用。RORγ（不是RORα和RORβ）在轉(zhuǎn)移性腫瘤中高表達(dá)，而且表達(dá)水平與腫瘤轉(zhuǎn)移程度密切相關(guān)。研究團(tuán)隊(duì)采用基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法，獲得的RORγ的拮抗劑XY011和XY018，通過抑制RORγ有效阻止AR基因和蛋白表達(dá)水平，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。 

　　該研究不僅提供了全新的抗腫瘤靶點(diǎn)，同時(shí)提供了重要的先導(dǎo)化合物，為治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌的治療提供了重要的途徑。該研究工作得到了科技部“973”、國(guó)家自然科學(xué)基金、廣州市科創(chuàng)委健康醫(yī)療協(xié)同創(chuàng)新重大專項(xiàng)等基金項(xiàng)目的資助。 

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