1月5日，美國化學會藥物化學期刊Journal of Medicinal Chemistry的表觀遺傳學?？?，在線發(fā)表了中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院許永課題組的研究成果Benzo[cd]indol-2(1H)-ones as Potent and Specific BET Bromodomain Inhibitors: Structure-Based Virtual Screening, Optimization, and Biological Evaluation. 該研究由實驗組的博士生薛曉纖和張巖等共同合作完成。 

　　癌癥是當今社會威脅人類生命和健康的嚴重疾病之一。研究發(fā)現(xiàn)，作為組蛋白乙?；喿x器的含溴結(jié)構(gòu)域和額外終端域家族蛋白（Bromo and extra-C terminal domain, BET）可以調(diào)節(jié)關(guān)鍵癌基因和抗凋亡蛋白的表達，與腫瘤和炎癥疾病密切相關(guān)。因此，靶向BET溴結(jié)構(gòu)域蛋白的特異性抑制劑研究，已經(jīng)成為針對表觀遺傳調(diào)控機制的抗癌藥物研究的熱點。近年來，Pfizer和GSK等大型制藥公司均投入了大量精力開發(fā)針對溴結(jié)構(gòu)域BET子家族的小分子抑制劑。截止目前，已有7個針對BET靶點的小分子抑制劑用于腫瘤等疾病的臨床研究。但目前的小分子抑制劑結(jié)構(gòu)類型仍較單一，也未有藥物上市。因此，發(fā)展新穎結(jié)構(gòu)的BET抑制劑顯得尤為迫切。 

　　該研究團隊運用計算藥物設(shè)計手段，結(jié)合結(jié)構(gòu)生物學與藥物化學，成功篩選并優(yōu)化得到了基于苯并吲哚酮類（Benzo[cd]indol-2(1H)-ones）骨架的一類新型BET抑制劑。代表性化合物85在基于AlphaScreen實驗和TSA實驗中，分別表現(xiàn)出IC50為410 nM 和?Tm為9.9℃的高活性。在ITC實驗中，Kd值為130nM。該化合物也表現(xiàn)了對其它溴結(jié)構(gòu)域蛋白的高度選擇性。進一步研究表明，該化合物在白血病細胞上表現(xiàn)出較好的細胞增殖抑制能力。在藥代動力學實驗中，化合物85表現(xiàn)出良好的口服生物利用度（F= 76.8%）和具有合適的半衰期（T1/2 =3.95 h）。在代謝穩(wěn)定性研究中，也表現(xiàn)出較好的穩(wěn)定性?；诜肿幽M和結(jié)構(gòu)生物學開展的構(gòu)效關(guān)系研究，為BET抑制劑的進一步開發(fā)提供了重要的指導。 

　　該研究項目得到國家自然科學基金委、中國科學院、科技部和廣東省科技項目的資助。 

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　　基于計算藥物設(shè)計、結(jié)構(gòu)生物學和藥物化學獲得強效高選擇性的BET抑制劑