10月9日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Free Radical Biology and Medicine在線發(fā)表了中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院李志遠(yuǎn)研究組的研究成果“Novel role of TRPV2 in promoting the cytotoxicity of H₂O₂-mediated oxidative stress in Human hepatoma cells”。該研究發(fā)現(xiàn)在氧化應(yīng)激條件下，TRPV2可通過加劇H₂O₂對(duì)促生存信號(hào)（Akt、Nrf2）的抑制以及促進(jìn)其對(duì)促死亡信號(hào)（p38、JNK1）的活化而抑制腫瘤細(xì)胞的抗氧化防御機(jī)制，促進(jìn)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。 

　　氧化應(yīng)激是腫瘤一個(gè)重要的誘發(fā)因素和病理特征，為了維持在高水平ROS條件下生存，癌細(xì)胞已形成了一套更強(qiáng)的抗氧化防御機(jī)制。由于許多抗癌手段（包括放射療法和許多藥物）的一個(gè)重要機(jī)制是通過誘導(dǎo)高水平ROS而選擇性殺死癌細(xì)胞，這種氧化適應(yīng)機(jī)制的形成也增強(qiáng)了細(xì)胞的耐藥性。因此，探索如何削弱這種氧化適應(yīng)機(jī)制對(duì)提高抗腫瘤治療效果具有重要的意義。TRPV2是廣泛表達(dá)于體內(nèi)多種組織和器官的一個(gè)非選擇性陽離子通道。諸多證據(jù)表明，TRPV2高表達(dá)于多種腫瘤組織中，不僅調(diào)控著腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移，而且還與許多腫瘤的分化程度密切相關(guān)，提示TRPV2可作為腫瘤惡化以及預(yù)后的一個(gè)重要標(biāo)志物。然而，引起TRPV2在腫瘤組織異常表達(dá)的機(jī)制并不清楚，而且其在腫瘤組織的功能仍未完全闡明。 

　　李志遠(yuǎn)研究組發(fā)現(xiàn)H₂O₂作用24h可上調(diào)肝癌細(xì)胞TRPV2 mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)，并引發(fā)部分癌細(xì)胞死亡。為研究TRPV2在H₂O₂介導(dǎo)的氧化應(yīng)激中的角色，研究組通過外源轉(zhuǎn)染進(jìn)一步提高肝癌細(xì)胞TRPV2的表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)，TRPV2可顯著增強(qiáng)H₂O₂對(duì)肝癌細(xì)胞的應(yīng)激毒性，增加癌細(xì)胞的死亡率，同時(shí)抑制TRPV2的表達(dá)也可明顯抑制H₂O₂誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。在機(jī)制上，研究組檢測(cè)了多種與腫瘤氧化應(yīng)激相關(guān)的信號(hào)分子，包括PI3K/Akt、HIF-1a、Nrf2、JNK1、p38等，發(fā)現(xiàn)TRPV2可進(jìn)一步加劇H₂O₂抑制Nrf2和Akt信號(hào)。盡管在H₂O₂處理24h后TRPV2的表達(dá)增加對(duì)JNK1和p38的活性無明顯影響，但在細(xì)胞死亡的早期（H₂O₂處理6h），TRPV2的過表達(dá)可防止JNK1和p38的失磷酸化，導(dǎo)致JNK1和p38的持續(xù)激活。這些發(fā)現(xiàn)表明，TRPV2可削弱腫瘤細(xì)胞的抗氧化防御機(jī)制，促進(jìn)H₂O₂介導(dǎo)的氧化應(yīng)激對(duì)腫瘤細(xì)胞的損傷。更重要的是，研究組隨后對(duì)兩種與氧化應(yīng)激相關(guān)的藥物（博來霉素、順鉑）進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，增加TRPV2的表達(dá)可顯著促進(jìn)博來霉素或順鉑誘導(dǎo)的癌細(xì)胞死亡。 

　　該研究不僅揭示了TRPV2在氧化應(yīng)激誘導(dǎo)癌細(xì)胞損傷中發(fā)揮著增強(qiáng)器（enhancer）的作用，也為未來探索抑制腫瘤細(xì)胞的耐藥性和提高抗腫瘤治療效果提供了一條新策略。 

　　本研究獲得中科院、科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省和廣州市的經(jīng)費(fèi)支持。 

　　TRPV2促進(jìn)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞死亡