Bcr-Abl小分子抑制劑Imatinib已在臨床治療慢粒性白血?。–ML）等疾病獲得巨大成功。但由Bcr-Abl突變誘發(fā)的臨床耐藥已成為當(dāng)今腫瘤醫(yī)學(xué)的重要問題。二代藥物Nilotinib和Dasatinib僅能克服部分基因突變引起的耐藥，而對Bcr-AblT315I這一發(fā)生率最高的耐藥突變無效。2012年12月，克服Bcr-AblT315I耐藥的ponatinib才剛被美國FDA批準上市，但其對Bcr-Abl E255K/V等P-Loop區(qū)突變等效果不佳。

廣州生物院丁克博士帶領(lǐng)團隊經(jīng)過近4年的技術(shù)攻關(guān)，成功設(shè)計和合成了芳基炔類和三氮唑苯甲酰胺兩類Bcr-Abl小分子抑制劑。化合物在多種激酶、細胞和動物模型中可有效克服Bcr-AblT315I突變誘發(fā)的耐藥問題。其中化合物GZD824可以以pM的IC50值抑制Bcr-AblWT及Bcr-AblT315I等耐藥突變體的激酶活性（分別為0.34和0.68 nM），并對P-loop區(qū)突變 (E255K/V)等有效?；衔镌诙喾N細胞和動物模型中表現(xiàn)出優(yōu)異抗腫瘤活性（針對K562，Ku812等CML腫瘤細胞的IC50為0.2~10 nM；針對攜帶Bcr-AblT315I 突變體的Ba/F3細胞的IC50約為7 nM；在1.0-20.0 mg/kg/day 的口服劑量下完全抑制腫瘤生長）和較好的安全性指標(biāo)及優(yōu)異的藥代動力學(xué)性質(zhì)（大鼠口服生物利用度約為48.7%；體內(nèi)半衰期T1/2約為8-10小時）。目前GZD824已被確定為候選藥物，正在進行規(guī)范的臨床前評價。以該項目為基礎(chǔ)，研究團隊還獲得2011年“第四屆中國科學(xué)院青年創(chuàng)業(yè)大賽”金獎。

該項研究獲得國家新藥創(chuàng)制重大專項，廣東省新藥創(chuàng)制重大專項，廣州市重大專項以及中科院交叉團隊項目等資助。部分結(jié)果已在藥物化學(xué)權(quán)威期刊J. Med. Chem. 發(fā)表[J. Med. Chem. 2013, 56(3),879-894；J. Med. Chem. 2012, 55 (22), 10033-10046]。