中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉勁松博士研究組在磷脂酶A2研究方面取得了重大研究進(jìn)展。該項(xiàng)目組首次解析出了人磷脂酶A2 G1B酶原（Pro-hG1B）的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)。作為糖尿病，肥胖癥等多種疾病的潛在藥物靶標(biāo)，Pro-hG1B晶體結(jié)構(gòu)的解析無疑為藥物的設(shè)計(jì)提供了重要的理論依據(jù)與指導(dǎo)。該研究成果已經(jīng)在《The Journal of Biological Chemistry》電子版上發(fā)表。該工作由劉勁松博士與陳凌博士聯(lián)合培養(yǎng)的博士生徐偉與劉勁松研究組助研易莉娜共同完成。

　　人磷脂酶A2 G1B已經(jīng)有將近30年的文獻(xiàn)報(bào)道，但一直未有晶體結(jié)構(gòu)的報(bào)道。作為一個(gè)潛在的藥物靶標(biāo)，晶體結(jié)構(gòu)的解析在藥物研發(fā)中顯得至關(guān)重要。經(jīng)過近三年的努力，劉勁松博士研究組成功地表達(dá)純化出具備膦脂水解活性的Pro-hG1B蛋白，并最終解析出了高分辨率的Pro-hG1B蛋白三維結(jié)構(gòu)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在pro-hG1B結(jié)構(gòu)中前面七個(gè)氨基酸的肽段占據(jù)了活性口袋位點(diǎn)，其周圍的氨基酸形成了與絲氨酸蛋白酶相似的催化三聯(lián)體空間構(gòu)像。據(jù)此，研究組大膽提出并證實(shí)了pro-hG1B存在一定的自我剪切能力，這很可能是人磷脂酶A2 G1B蛋白一種新的激活方式。此外，還首次發(fā)現(xiàn) pro-hG1B能形成一個(gè)功能性的三聚體，體外生化實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了該三聚體的存在。在此基礎(chǔ)上，研究組提出了一個(gè)全新的膜結(jié)合機(jī)制，更好地解釋了hG1B水解游離底物與結(jié)合在膜上底物反應(yīng)效率的差異。人G1B的結(jié)構(gòu)解析為針對(duì)該靶標(biāo)分子的藥物設(shè)計(jì)提供重要的指導(dǎo)。